Disordini neurologici – Intolleranza al glutine
Sintomi:
Atassia
Anomalie dell’andatura
Convulsioni
Sbalzi d’umore
Disturbi della coordinazione
Ansia
Causa:
Intolleranza al glutine?
Diagnosi:
Auto-Anticorpi contro Transglutaminasi Umana Neuronale (hnTG/TG6)
L’intolleranza al glutine comprende tutte le malattie associate all’assunzione di alimenti contenenti glutine. Ciò include celiachia (enteropatia sensibile al glutine), dermatite erpetiforme / malattia di Duhring (malattia cronica della pelle causata dal glutine), atassia da glutine (disturbi della coordinazione), allergia al grano (reazioni allergiche ai componenti del grano) e intolleranza al glutine (tutti i restanti disturbi non diagnosticati come celiaci con sintomi intestinali o extraintestinali).
Poiché gli allergeni vengono ingeriti tramite il cibo, i sintomi gastroenterologici sono stati finora al centro dell’attenzione. I sintomi per le intolleranze al glutine che colpiscono la pelle sono anch’essi facilmente riconoscibili: la sede della manifestazione è accessibile e, quindi, più facile da esaminare.
Da decenni la gastroenterologia e la dermatologia dispongono di eccellenti test per la determinazione degli autoanticorpi tessuto-specifici contro le transglutaminasi: anti-transglutaminasi tissutale umana (anti-htTG/anti-TG2) per la diagnosi di transglutaminasi epidermica celiaca e anti-umana (anti-heTG/anti-TG3) per la diagnosi di dermatite erpetiforme/morbo di Duhring. La conferma o l’esclusione della diagnosi avviene sempre con una biopsia e un test genetico (HLA DQ2/8).
In neurologia, le malattie neurologiche genetiche e autoimmuni di solito mostrano gli stessi sintomi e sono quindi difficili da differenziare. La possibilità di una biopsia è esclusa e i campioni di autopsia sono disponibili solo raramente.
I test sierologici per gli anticorpi contro la transglutaminasi neuronale umana (hnTG/TG6) consentono ora l’identificazione di pazienti – in particolare in neurologia – con un aumentato rischio di malattie neurologiche concomitanti all’intolleranza al glutine e facilitano la diagnosi di “malattia neuro-celiaca”, una manifestazione neurologica di intolleranza al glutine.
Determinazione dell’anti-hnTG per:
- una chiara diagnosi di una manifestazione neurologica di intolleranza al glutine (“malattia neuro-celiaca”),
- un trattamento dietetico precoce e mirato a seguito di risultati diagnostici positivi,
- una riduzione delle malattie e delle disabilità postumi,
- miglioramento della qualità della vita del paziente.
Malattie neurologiche con intolleranza al glutine
Celiachia
Nel 10% dei pazienti con malattia celiaca accertata, nel corso della malattia compaiono disturbi neurologici oltre ai disturbi gastrointestinali (Hadjivassiliou M; 2008). Da un lato, potrebbe essere spiegato dalla cross-reattività degli autoanticorpi contro htTG con transglutaminasi neuronale (hnTG) e, dall’altro, gli autoanticorpi si formano direttamente contro altri membri della famiglia delle transglutaminasi, in particolare contro hnTG (Boscolo S; 2010). In particolare i pazienti che non fanno uso di prodotti gluten-free producono una maggiore quantità di anticorpi contro hnTG. Non seguendo una dieta priva di glutine (GFD), aumenta il rischio di una manifestazione neurologica di intolleranza al glutine (Lindfors K; 2011). Questo rischio aumenta con il tempo di esposizione al glutine (De Leo L, 2018).
Gli autoanticorpi contro hnTG sono adatti per identificare i pazienti a rischio di malattie neurologiche e per proteggerli dalle loro conseguenze.
Glutine-atassia
L’atassia da glutine può essere associata alla celiachia o apparire isolata. Il 73% dei pazienti con provata atassia da glutine è risultato positivo per gli anticorpi anti-hnTG. Circa il 30% dei pazienti con atassia sporadica idiopatica, che fino a quel momento non era stato sospettato di intolleranza al glutine, è risultato positivo agli autoanticorpi anti-hnTG (Hadjivassiliou M; 2013).
Il test positivo per gli autoanticorpi anti-hnTG conferma specificamente l’atassia da glutine.
Neuropatia da glutine
Oltre all’atassia da glutine, può verificarsi anche neuropatia da glutine. Si manifesta come una debolezza delle estremità, sensazione di intorpidimento o formicolio, fino a dolore neuropatologico alle mani e ai piedi. Questi pazienti hanno dimostrato di avere un’alta prevalenza di anticorpi contro hnTG (Zis P; 2017).
Sensibilità al glutine (NCGS)
In caso di sospetta celiachia, le linee guida raccomandano di testare il paziente per gli autoanticorpi contro la transglutaminasi tissutale (htTG, TG2). Circa un terzo dei pazienti è risultato negativo per htTG (TG2), tuttavia, sporadicamente si sono formati autoanticorpi contro altre transglutaminasi. Questi pazienti, fino ad ora, sono stati classificati come “siero-negativi” e sono stati diagnosticati come “sensibilità al glutine non celiaca” (NCGS) (Sugai E; 2010). Durante l’esame di pazienti con malattia celiaca o sensibilità al glutine, è stata trovata una proporzione comparabile di pazienti positivi per anti-hnTG. Questi sottogruppi positivi anti-hnTG hanno mostrato sintomi neurologici simili che compaiono con una frequenza analoga. I pazienti in entrambi i sottogruppi hanno reagito positivamente a una GFD. Sembra quindi probabile che esista un meccanismo fisiopatologico comune (Hadjivassiliou M; 2016).
La possibilità di determinare autoanticorpi contro altre transglutaminasi, come hnTG, offre ai pazienti NCGS una diagnosi chiara, la possibilità di una terapia mirata con una GFD e, quindi, la riduzione del rischio di malattie neurologiche.
Intolleranza al glutine e malattie neurologiche
Per alcuni pazienti con malattie neurologiche un cambiamento nella dieta mostra effetti positivi per l’ulteriore decorso clinico. In altri pazienti, l’intolleranza al glutine si manifesta come risultato concomitante. Seguire una dieta priva di glutine di solito porta quindi ad un sollievo dei sintomi e al miglioramento della qualità della vita.
Le connessioni esistenti e quando può essere presente una “malattia neuro-celiaca” sono riassunte qui:
Sclerosi multipla (SM)
I pazienti con SM progressiva primaria (PPMS), SM secondaria progressiva (SPMS), SM recidivante-remittente (RRMS) e controlli sani sono stati testati per la presenza di autoanticorpi contro hnTG nel fluido cerebrospinale. I pazienti con PPMS e SPMS hanno avuto un
titolo leggermente più alto rispetto a RRMS e controlli. Di questi, i pazienti che erano in una fase attiva avevano i titoli più alti (Cristofanilli M; 2017).
Anti-hnTG è adatto come biomarcatore per prevedere e monitorare l’attività della malattia nei pazienti con SM con malattia progressiva.
Paresi cerebrale
I “marker di glutine” sono molto diffusi nei bambini e nei giovani adulti con paresi cerebrale (PC). Tuttavia, i pazienti non sviluppano enteropatia. Il 15% dei pazienti con CP ha avuto un risultato positivo al test per hnTG. La prevalenza più alta (35%) è stata osservata nel gruppo tetraplegico. Tuttavia, non è stata trovata alcuna correlazione con la sieropositività anti-gliadina (Stenberg R, 2014; fare riferimento alla figura sotto).
La lesione cerebrale precoce e le reazioni infiammatorie associate sembrano predisporre a una successiva autoimmunità hnTG.
Sclerosi laterale amiotrofica (SLA)
Il 15% dei pazienti con SLA e una diagnosi negativa per la celiachia, aveva formato anticorpi isolati contro hnTG. L’autoimmunità contro hnTG e l’intolleranza al glutine associata potrebbe essere presente nei pazienti con SLA (Gadoth A; 2015).
I pazienti SLA con un risultato positivo per anti-hnTG possono trarre beneficio da una GFD.
Schizofrenia
Il 13% dei pazienti schizofrenici, risultato negativo per gli anticorpi specifici per celiaci anti-htTG o anti-gliadina, ha mostrato un risultato positivo quando testato per hnTG. Questo risultato indica che i pazienti possono avere una “malattia neuro-celiaca” (Cascella NG; 2013).
I test anti-hnTG sono adatti per l’identificazione di pazienti schizofrenici che potrebbero trarre beneficio da una dieta priva di glutine.
Autismo
L’intolleranza al glutine si verifica più frequentemente nei pazienti autistici. La zonulina, un parametro della permeabilità intestinale, tuttavia, non è aumentata. È interessante notare che il 5,2% di questi pazienti sviluppa autoanticorpi contro hnTG (Józefczuk J; 2018).
Nonostante una barriera intestinale intatta, si possono formare autoanticorpi contro la transglutaminasi neuronale che provocherà intolleranza al glutine.
Epilessia
Un caso clinico:
Un bambino di 4 anni con epilessia del lobo temporale non ha risposto al trattamento antiepilettico (epilessia refrattaria). Il test per la celiachia è risultato positivo e, inoltre, ha mostrato un titolo elevato contro hnTG. I suoi sintomi sono scomparsi dopo aver seguito una GFD. La diagnosi è stata modificata in epilessia autoimmune (Johnson AM; 2013).
Una GFD supporta il trattamento dell’epilessia caratterizzata da intolleranza al glutine.
Literature
• Boscolo S et al. (2010) Anti transglutaminase antibodies cause ataxia in mice. PLoS One 5(3): e9698.
• Cascella NG et al. (2013) Increased prevalence of transglutaminase 6 antibodies in sera from schizophrenia patients. Schizophr Bull 39(4):867-71.
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• Gadoth A et al. (2015) Transglutaminase 6 Antibodies in the Serum of Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis. JAMA Neurol 72(6): 676-81.
• Hadjivassiliou M et al. (2008) Autoantibodies in gluten ataxia recognize a novel neuronal transglutaminase. Ann Neurol 64(3):332-43.
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• Johnson AM et al. (2013) Coeliac disease, epilepsy, and cerebral calcifications: association with TG6 autoantibodies. Dev Med Child Neurol 55(1):90-3.
• Józefczuk J et al. (2018) The Occurrence of Antibodies Against Gluten in Children with Autism Spectrum Disorders Does Not Correlate with Serological Markers of Impaired Intestinal Permeability.
J Med Food 21(2):181-187.
• Lindfors K et al. (2011) IgA-class autoantibodies against neuronal transglutaminase, TG6 in celiac disease: no evidence for gluten dependency. Clin Chim Acta 412(13-14):1187-1189.
• Mulder CJJ et al. (2018) Transglutaminase 6 antibodies are not yet mainstream in neuro-coeliac disease. Dig Liver Dis 50(1):96-97.
• Stenberg R et al. (2014) Anti-transglutaminase 6 antibodies in children and young adults with cerebral palsy. Autoimmune Dis; doi:10.1155/2014/237107
• Sugai E et al. (2010) New serology assays can detect gluten sensitivity among enteropathy patients seronegative for anti-tissue transglutaminase. Clin Chem 56(4):661-5.
• Zis P et al. (2017) Transglutaminase 6 antibodies in gluten neuropathy. Dig Liver Dis 49(11):1196-1200.
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